有机酸检测数据库升级！全面覆盖衣康酸免疫代谢物家族
巨噬细胞在被 Toll 样受体 4 (TLR4) 配体脂多糖 (LPS) 经典激活后，会进行代谢重编程以满足新的生物能量和生物合成需求。通常，促进生物合成的合成代谢途径，例如有氧糖酵解（称为“Warburg 效应”）高度上调，而分解代谢途径，例如氧化磷酸化 (OXPHOS) 则下调。在 LPS 激活的巨噬细胞中，克雷布斯循环（也称为柠檬酸或三羧酸（TCA）循环）和 OXPHOS 最初被上调，随后是一氧化氮介导的TCA循环和呼吸链中断，导致免疫代谢物如琥珀酸、延胡索酸和衣康酸（itocanate）的积累，具有广泛的免疫调节功能。
免疫应答基因 1 ( Irg1 ) 编码的顺乌头酸脱羧酶 (ACOD1)作为负责巨噬细胞中TCA循环中间体顺乌头酸脱羧的酶，LPS激活巨噬细胞后，ACOD1增加，顺式乌头酸从TCA循环中转移，重新调整其用途以产生衣康酸。目前的研究表明，衣康酸是一种重要的免疫代谢产物，对免疫、宿主防御和肿瘤发生具有深远的影响。
活化巨噬细胞的代谢重编
在结构上，衣康酸酯是一种五碳二羧酸，带有一个 α,β-不饱和烯烃。它在结构和化学上与磷酸烯醇丙酮酸、琥珀酸、丙二酸和富马酸等其他代谢物相似。这种相似性为研究其抗菌和免疫调节作用提供了依据。衣康酸酯、衣康酸 4-辛酯 (OI) 和衣康酸二甲酯 (DI) 的酯化衍生物，通常用于在体外和体内模拟其生物效应。
衣康酸、类似代谢物及其衍生物的结构
自从衣康酸被鉴定为哺乳动物代谢物以来，许多研究已经确定了衣康酸在宿主-病原体相互作用中的作用。暴露于病原体后，Irg1被诱导，介导线粒体内TCA循环衍生衣康酸的产生。在神经元中，Irg1通过ZBP1、RIPK1/3和IRF1诱导，通过抑制琥珀酸脱氢酶 (SDH)来限制寨卡病毒的复制。衣康酸一个显著的抗菌机制是抑制细菌异柠檬酸裂解酶（ICL），它阻断了最佳生长和致病性所需的乙醛酸分流。衣康酸的分解产物衣康酰辅酶A也是细菌（例如结核分枝杆菌）中甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）的抑制剂，从而阻止丙酰辅酶A依赖的细菌生长。最近，衣康酸被证明可以被输送到含沙门氏菌的液泡中，这限制了细菌的生长。从机理上讲，这是通过Rab32 GTP酶及其交换因子BLOC3发生的，BLOC3与ACOD1相互作用，将衣康酸靶向液泡内的细菌。虽然衣康酸是抗菌的，但一些病原体，如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，已经开发出利用衣康酸促进生物膜形成的方法。衣康酸引起铜绿假单胞菌的膜应激并抑制金黄色葡萄球菌中的醛缩酶（和糖酵解），这两者都导致细胞外多糖（EPSs）的产生，从而以正反馈的方式进一步诱导Irg1表达和衣康酸合成。EPS 还促进细菌生物膜的形成，促进铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的生长和存活。
衣康酸对细菌和病毒的影响
除了作为抗菌代谢物的作用外，衣康酸还因其免疫调节特性而引起免疫学家的关注。根据衣康酸衍生物或Irg1缺陷巨噬细胞的证据，已经确定了衣康酸的几个靶点，包括琥珀酸脱氢酶（SDH），它们可以阻止琥珀酸氧化为富马酸，并减少mtROS的产生。衣康酸也离开线粒体，在那里它具有多种抗炎作用。衣康酸的一个关键机制是巯基反应性半胱氨酸的修饰，其中许多已通过蛋白质组学筛选鉴定。靶点包括糖酵解酶醛缩酶A（ALDOA）、乳酸脱氢酶A（LDHA）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和NLRP3炎症体，其将阻止IL-1β、IL-18和GSDMD的加工。Nrf2和激活转录因子3（ATF3）也被确定为可能的靶点。此外，在肺泡巨噬细胞中，衣康酸可抑制肺纤维化的严重程度。最后，据报道，衣康酸通过一种尚未确定的机制促进I型干扰素信号传导。
在我们先前的一项研究中，发现衣康酸参与新冠的免疫反应，其水平随着 COVID-19 的严重程度逐渐降低。（Cell Metab, 2020）
衣康酸的免疫调节特性
衣康酸的许多免疫调节作用已经揭示了它作为多种疾病治疗剂的潜力。为了支持这一点，上面讨论的许多研究都包括了相关的小鼠疾病模型，证明了衣康酸的治疗效果。
衣康酸的衍生物中康酸（mesaconate）和柠康酸（citraconate）也都具有一系列免疫调节能力，它们与衣康酸的区别在于双键的位置。已有研究指出，中康酸是衣康酸分解代谢的产物，此外，也有可能存在一种异构酶，可以将衣康酸直接转化为中康酸。宁康酸的生产途径似乎独立于衣康酸和中康酸，但尚未确定。
家族三成员：衣康酸、中康酸和柠康酸
中康酸和柠康酸都具有免疫调节特性。两者抑制糖酵解的程度与衣康酸相似。然而，与衣康酸不同的是，中康酸和柠康酸对SDH活性或OXPHOS均没有重大影响。与衣康酸和中康酸相比，柠康酸与谷胱甘肽的反应性分别高出8倍和48倍。因此，柠康酸是更强大的亲电子试剂，并且在烷基化半胱氨酸残基方面可能最有效。此外，柠康酸可能通过与其底物顺乌头酸类似的方式结合到其活性位点来抑制 ACOD1，从而减少衣康酸和中康酸的产生。
对于这一在19世纪首次被描述，然后在哺乳动物系统中被忽视的代谢物，过去几年里，人们对衣康酸的兴趣有了显著的提高。目前对中康酸、柠康酸的研究扩展了我们对衣康酸代谢物家族的认识。未来基于衣康酸家族的代谢物的分子疗法可能为治疗炎症和感染性疾病带来了更多的可能性。
中科脂典近期完成了有机酸数据库的更新，全面覆盖衣康酸免疫代谢物家族。欢迎有TCA循环、衣康酸、中康酸、柠康酸等检测需求的客户咨询。
