Frontiers in Immunology：魏传贤/焦仁杰团队揭示麦角甾醇在果蝇抵抗细菌感染中的作用

2022年7月，广州医科大学、中科院遗传发育所的相关研究人员在《Frontiers in Immunology》（IF: 8.8）上发表了题为“An Integrated Transcriptomics and Lipidomics Analysis Reveals That Ergosterol Is Required for Host Defense Against Bacterial Infection in Drosophila”的研究论文，通过整合转录组学和脂质组学分析，对细菌感染期间的脂质代谢基因和代谢产物进行了时间进程的动态研究，并确定麦角甾醇是一种新的脂质代谢产物，参与宿主对细菌感染的适当防御。

亮点概述：

果蝇的细菌感染导致脂质代谢图谱的强烈动态重塑。
果蝇抵抗细菌感染的宿主防御需要麦角甾醇。
长链脂肪酸辅酶A合成酶（Acsl）可通过对麦角甾醇水平的调节影响果蝇对细菌感染的敏感性

研究背景：

动物进化形成一套复杂的防御系统来应对各种环境压力，例如病原体感染。先天免疫是抵御入侵病原体（包括细菌、真菌和病毒）的第一道防线。果蝇和哺乳动物之间基因调控的保守性，加上成熟的遗传资源，使果蝇成为解读先天免疫反应原理的有吸引力的模式生物。

虽然在过去三十年中，在阐明先天性免疫反应和调节的潜在机制方面取得了显著进展，但免疫反应活性在生理上是如何调节的，在很大程度上仍不清楚。此外，新出现的证据已经建立了脂质代谢和先天免疫反应之间的联系，然而，感染导致脂质代谢适应的分子机制以及脂质代谢物如何参与免疫反应仍需进一步探索。

果蝇血淋巴是开放和循环的系统，是组织/器官之间进行物质和能量交换的主要平台。细菌感染期间血淋巴的脂质代谢物分析将为评估生物体水平的脂质代谢状态提供重要提示。为此，研究人员在不同时间点从Ecc15（一种病原细菌）和PBS (作为对照) 处理的果蝇中收集血淋巴，并进行定量脂质组学分析以评估它们的动态脂质代谢物谱，包括甘油酯、磷脂、甘油磷脂、鞘脂和甾醇。结果表明，细菌刺激对免疫反应的激活导致脂质代谢图谱的强烈动态重塑，导致宿主防御过程中大量脂质代谢物的重新分配。有趣的是，与注射 PBS 的果蝇相比，感染Ecc15的果蝇在血淋巴中含有高水平的麦角甾醇，这是果蝇中的主要甾醇。

果蝇被 Ecc15感染后血淋巴的时程脂质组分析揭示了脂质谱的动态重构

接着，研究人员探究了麦角甾醇在宿主防御细菌感染中的潜在作用。果蝇基因组中没有编码麦角甾醇从头合成所需的酶的基因。因此，麦角甾醇只能被果蝇从食物中摄取，酵母是果蝇麦角甾醇的主要来源。因此，研究人员分别用无酵母（YF）食物和含有 100 mM 麦角甾醇补充剂（YF + 麦角甾醇）的 YF 食物饲养果蝇，并检查它们对Ecc15、Sm、E.fa的感染反应。发现麦角甾醇作为一种有效的免疫调节剂，可以增强宿主对细菌感染的防御，而不会改变免疫反应强度。

麦角甾醇是果蝇宿主抵御细菌感染的必需物质

随后，为了探究麦角甾醇水平的调控机制，研究人员在Ecc15感染后的不同时间点对果蝇的全局 RNA 表达谱进行了时间转录组分析。与注射 PBS 的对照果蝇相比，Ecc15感染后大量基因上调，而涉及脂质代谢的基因在下调基因中显著富集，表明脂质代谢在感染期间受到广泛调节。对Ecc15感染后下调的基因的基因集富集分析（GSEA）发现，涉及脂质代谢过程的基因高度富集，表明在细菌感染期间，宿主脂质代谢存在系统适应性。

为了进一步确定在细菌感染过程中表达谱与宿主防御最密切相关的基因或基因集，研究人员进行了加权相关网络分析（WGCNA）。确定长链脂肪酸辅酶A合成酶（Acsl）作为一个模块枢纽基因，与Ecc15感染呈显著负相关。RNA-Seq和qPCR结果也均证实Acsl在ECC15感染的果蝇中下调。