Cell Host & Microbe：肠道微生物群衍生的鞘脂调节宿主肝脏代谢

2022年5月，康奈尔大学的相关研究人员在《Cell Host & Microbe》（IF: 21.0）上发表了题为“Host hepatic metabolism is modulated by gut microbiota-derived sphingolipids”的研究论文，揭示了细菌鞘脂在调节肝脏表型中的作用，并为探究其它宿主-微生物相互作用系统中的代谢物转移提供了一种方法。

亮点概述：

炔烃修饰脂质可用于追踪微生物-宿主代谢产物转移
独特的细菌鞘脂从肠道微生物群转移到肝脏
微生物鞘脂可改善肝细胞的呼吸
细菌鞘脂合成可减少过多的肝脏脂质积累

研究背景：

肠道微生物群产生的代谢物对宿主途径具有系统性影响，但其中许多代谢物的鉴定和功能表征仍然难以捉摸。迄今为止，已发现少数微生物群衍生的代谢物转移到宿主组织，其中许多缺乏明确的生物活性。由于微生物群衍生的代谢物多种多样，识别有希望的生物活性候选物的一种方法是识别主要的微生物及其宿主中产生的代谢物，然后确定这些代谢物是否从微生物转移到宿主。

生物活性鞘脂 (SLs) 是一类在哺乳动物能量代谢途径中具有明确作用的脂质，很容易由拟杆菌属的肠道微生物合成。尽管已知细菌 SLs 的产生可以改变肝脏中的 SLs 水平，但 SLs 合成对宿主肝脏表型的生理影响以及SLs 是否从微生物群转移到肝脏以影响宿主代谢尚不清楚。

为了研究细菌源性SLs向哺乳动物宿主的转移，研究人员开发了一种利用生物正交化学在体内追踪SLs转移的方法，通过在培养物中用棕榈酸炔（PAA）标记新合成的细菌SLs，将这些培养物通过口服引入小鼠，以及使用荧光检测和比较代谢组学监测炔烃修饰脂质的转移。从头SLs生物合成始于氨基酸和脂肪酰基辅酶A通过丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）缩合，然后逐步形成更复杂的SLs。研究人员发现，与野生型B.thetaiotomicron（BTWT）相比，缺乏SPT活性（SLMUT）的 B. thetaiotaomicron 突变体中没有PAA标记的SLs，研究人员用它来确定微生物群对肝脏脂质代谢的 SLs 特异性贡献。

B. thetaiotaomicron 中新合成脂质的生物正交标记允许对拟杆菌属脂质组进行详细定位

脂质的生物正交标记允许对转移到宿主系统的B.thetaiotaomicron 衍生的脂质进行可视化。研究人员接着用其确定独特的细菌脂质是否从微生物群转移到具有代谢功能的宿主组织。靶向分析没有检测到丝氨酸、丙氨酸或苏氨酸衍生的细菌 SLs。有趣的是，在 BTWTPAA 小鼠的结肠和肝脏中检测到可能是细菌衍生的二氢神经酰胺（DHCer）的不明物质，并且在所有对照小鼠中均不存在。对鞘脂组的进一步深入分析发现，B. thetaiotaomicron 合成一组含高丝氨酸的SLs，这些SLs可转移到宿主组织。

BTWT 鞘脂转移到结肠和肝脏

随后，研究人员从 B. thetaiotaomicron 中分离出这种 SL，测试了其对肝细胞（HepG2 细胞系）的活性。发现高丝氨酸-DHCer可调节高糖激发的肝细胞的代谢需求，改善细胞的氧化呼吸。此外，具有在鞘脂合成中活跃的微生物群小鼠的脂肪酸代谢发生改变，在患有肝脂肪变性的小鼠中，细菌鞘脂的产生可将结肠中肉碱水平和肉碱棕榈酰转移酶（Cpt1）的表达恢复到正常对照小鼠中的水平。

最后，为了了解细菌 SLs 生物合成和从肠道微生物群转移的更广泛的代谢后果，研究人员监测了肝脏脂质依赖性代谢表型。从肝细胞和小鼠肝脏获得的代谢组学和基因表达数据表明，从产生鞘脂的细菌中转移脂质可能通过促使脂肪生成转变为β-氧化，直接或间接减少无脂饮食诱导的肝脏脂质积累。