你的膘，终究是刺向你的刀
《复仇者联盟4》正在热映，剧中的雷神托尔与之前“月半”若两人，曾经帅气的男神变成了“融化了的冰激凌”。三月不减肥，四月徒伤悲，五月路人雷，这个五月，你准备让你的膘何去何从？
胖是病，得治
肥胖与爱滋病 、吸毒、酗酒并列为四大世界性医学社会问题。根据2017年《柳叶刀》发表的关于全球成年人体重调查的报告显示:中国肥胖人口已达9000万,成为全球肥胖人口最多的国家[1]。肥胖与多种代谢异常相关，包括胰岛素抵抗、血脂异常以及非酒精性脂肪肝，这些都是引起2型糖尿病、代谢综合征、冠状动脉性心脏病等疾病的重要危险因素。此外，研究证明肥胖可显著增加多达 11 种肿瘤的发病率[2]，肥胖杀手让你防不胜防。
图1.肥胖引发的代谢综合征
代谢数据让你胖的明明白白
有人说，我胖，但是我健康。那么这句话是自我安慰还是确有科学依据呢？研究数据表明，肝内甘油三酯（intrahepatic triglyceride，IHTG）是肥胖人群代谢功能障碍的重要标记。然而，并不是所有肥胖人群都会并发代谢综合征，根据IHTG水平和胰岛素敏感度，可以将肥胖分为“代谢正常肥胖”（metabolically normal obese，MNO）和“代谢异常肥胖”（metabolically abnormal obese，MAO）[3]。尽管基线体脂和BMI的差异不大，高热量饮食后两组的体重增加差异也不大，但MAO组的IHTG水平和内脏脂肪组织量比MNO组高的多，并且一些肥胖引发的诸如胰岛素抵抗、血糖、胰岛素、LDL胆固醇、甘油三酯含量升高等现象，MAO组也比MNO组更严重。因此，MNO人群对适度体重增长带来的代谢不良影响的抵抗力更强，而MAO人群对其更敏感。这其中的原因可能是MNO人群将脂肪转移到脂肪组织的能力更强，而非内脏的脂肪累积对健康的危害相对较小。但是，代谢正常型肥胖并不是真的无害。首先，无论BMI 值如何,代谢正常这一状态的维持对许多人来说都很困难, 那些代谢正常的肥胖人群更容易向代谢异常的表型方向转变。其次，MNO人群同样面临由超重带来的某些疾病的困扰。所以，实现健康肥胖是不太可能的，我们最好保持体重在健康范围内。尽管有越来越多的前瞻性队列研究，代谢健康的概念仍然存在争议，值得肯定的是，代谢物的检测为预防肥胖并发症提供了便捷手段，减少了相关的时间、金钱成本。
图2.区分脂肪量相似的代谢正常肥胖和代谢异常肥胖个体的因素
胖与焦虑的“恩怨情仇”
随着研究的深入，肥胖对健康状况的影响不断有新的进展。在关注肥胖人群生理健康的同时，越来越多的研究开始关注肥胖与神经之间的联系，以及肥胖人群的心理健康问题。如今，“鸭梨山大”是当代人的众感，焦虑症作为一种常见的精神疾病，经常与其它精神疾病共存，影响健康和生活质量。
很多人在焦虑状态下都选择大吃一顿，尤其会偏爱“垃圾食品”，化消极情绪为食欲，但是为什么压力一大就想吃呢？近期发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究给出了答案[4]，研究人员通过水漫鼠笼给小鼠制造精神压力，将小鼠分成四组：普通饲料无压力（Chow）组、普通饲料有压力（ChowS）组 、高脂饲料无压力（HFD）组和高脂饲料有压力（HFDS）组。研究发现，小鼠在处于压力状态下，高脂饮食的小鼠会在压力下快速长胖，体重明显高于其它三组，原因是高脂饮食和压力的作用，使得胰岛素对中央杏仁核中抗焦虑肽（NPY） 分泌的抑制作用减弱，NPY分泌增加，不仅能对抗焦虑，还增强了食欲，并通过影响弓状核中的NPY神经元，减少能量消耗。所以，压力大的时候多吃美食确实会缓解焦虑，但也更容易引发肥胖。那么，既然可以通过增加食欲来对抗焦虑，那肥胖又对焦虑产生什么样的影响呢？
《细胞代谢》杂志发表的另一篇研究回答了这个问题，研究人员利用高脂食物诱导和遗传修饰构建的肥胖小鼠模型进行研究，发现体重的增加不足以解释小鼠产生的焦虑现象，并且观察到衰老细胞在大脑杏仁体部位聚集，对神经细胞造成损伤[5]，而通过使用清除衰老细胞的药物如AP20187 (AP)、Senolytic drug （Dasatinib and Quercetin, D+Q），即使处于肥胖状态，小鼠的焦虑症状也得到了明显的缓解。衰老细胞的增多是个体衰老的特征之一，其异常积累会损伤机体的健康。该研究中，肥胖促使小鼠大脑杏仁体区域衰老细胞积累，并促进这些衰老细胞积累脂肪，引起神经元前体细胞、未成熟神经元的数量减少。综上，该研究阐述了肥胖、衰老细胞和焦虑症之间的关联，但是研究人员表示不能排除焦虑本身损害神经发生的可能性。进一步探究其机制，发现衰老过程中的线粒体功能会出现障碍，由此推测细胞中的脂质积累可能与线粒体功能障碍和脂肪酸氧化受损有关，衰老细胞不能有效地代谢脂质，从而导致基因组不稳定性增加，诱发细胞衰老。细胞衰老对癌症生物学和衰老研究至关重要，清除早衰小鼠和正常衰老小鼠的衰老细胞能够延迟肿瘤的发生，减少多个器官年龄相关性退化，并且没有明显的副作用[6]。虽然已有研究证实肥胖人群比健康人群累积更多衰老细胞[7]，但上述研究中小鼠肥胖引起焦虑机制能否解释部分肥胖人群的焦虑还未可知，此外，并非所有肥胖的人都焦虑，并且肥胖对不同社会、行为和生物学特征的人群亚群的影响也不同，这使得人类肥胖与焦虑之间的关系更加复杂。但是这一发现仍然给了我们重要的启发：用药物学等手段清除积累的衰老细胞有望成为一种治疗肥胖焦虑的策略。
图3.肥胖引起的细胞衰老会引发焦虑，损害神经发生，引起衰老细胞在杏仁体的聚集(A,B)和衰老细胞中脂滴的积累(C,D)
科学瘦身—小努力也有大回报
肥胖是一种复杂的多因素疾病，了解肥胖的生理机能和产生原因，对发展新的有效的治疗方法是非常重要的。目前减肥药物只能达到5%～10%的体重减轻，手术可以使患者体重减轻30%～40%。 减肥是相对容易的，但维持体重是很难的，无论是药物还是手术，都需要后续注意饮食以及保持锻炼。但是值得高兴的是，即使只有5%的体重减轻，也有相当大的健康益处，包括腹腔内和肝内脂肪的减少，多器官胰岛素敏感性增加等，并且会引起多条生物学通路的变化[8]。所以，体重秤给不了你的减重信心，让代谢数据来加油助力！
图4.肥胖受试者腹部皮下脂肪组织的生物学通路随着体重逐渐减轻发生的变化，增加(红色)或减少(蓝色)。
(A)根据基线(减肥前)，体重减轻5%、11%或16%显著影响的生物学通路
(B)调节胆固醇流的生物通路显著上调，调节细胞外脂质合成的生物通路、细胞外基质(ECM)重构和氧化应激均受体重调控而减轻。
最后，认识到“如何治疗肥胖”和“如何避免肥胖”之间的不同是非常重要的，管住嘴，迈开腿，科学减重，健康代谢，这个五月，期待全新的你！
参考文献
1. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet, 2017. 390(10113): p. 2627-42.
2. Kyrgiou, M., et al., Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature. Bmj, 2017. 356: p. j477.
3. Primeau, V., et al., Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond), 2011. 35(7): p. 971-81.
4. Ip, C.K., et al., Amygdala NPY Circuits Promote the Development of Accelerated Obesity under Chronic Stress Conditions. Cell Metab, 2019.
5. Ogrodnik, M., et al., Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis. Cell Metab, 2019.
6. Baker, D.J., et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature, 2016. 530(7589): p. 184-9.
7. Ogrodnik, M., et al., Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis. Nat Commun, 2017. 8: p. 15691.
8. Magkos, F., et al., Effects of Moderate and Subsequent Progressive Weight Loss on Metabolic Function and Adipose Tissue Biology in Humans with Obesity. Cell Metab, 2016. 23(4): p. 591-601.
