菌群诉说母子情“肠”
最近，《我不是药神》这部电影好评如潮，电影里有“药神”卖“神药”救命，但古有“医神”扁鹊，比“药神”更神，其“治未病”的临床启示到现在都可谓是人体持续保持健康的黄金指导思想：不是创造出“神药”，而是“未病先防”。为了达到这一目的，定期监测人体的新陈代谢是否正常就显得尤为重要。古有孝子田翼，为了重病母亲“尝粪辩疾”，虽孝心动人，但做法有些许荒诞。如今，越来越多科学研究使我们认识到粪便代谢成分稳态对健康的重要性，借助不断改进的质谱技术手段，不用“尝粪”，便可尽知粪“滋味”，透过粪便中代谢物的成分及含量，评估个体当下的健康状况，用质谱技术继续言说中华孝道，母子情长……
或许你能想到的救人方式是献血，捐器官，你万万没想到捐“便便”也可以救人。一些医院已经开始号召大家捐献粪菌，检测合格的菌将用于消化科的肠道微生物移植治疗（FMT）和粪菌库的建立。麻省理工大学博士后马克·史密斯创建了“粪便银行”，为美国122家医院提供粪便微生物移植手术（fecal microbiota transplantation）提供粪便样本，实现肠道及肠道外疾病的治疗。中国的古代先人更是很早便注意到粪便的奇效，中药里有一种叫'金汁'的药材，其来源是埋于地下的男童粪便，服用后有治疗重症急症的出色效果，这可能是粪菌移植最早的记载。随着医学的发展，“粪便胶囊”的出现解决了结肠镜和胃管治疗方式给患者带来的痛苦，每天一粒，远离肠道疾病！
人体是大约100万亿微生物细胞的宿主，其中大部分在肠道中，肠道微生物群与宿主遗传学和环境相互作用(主要是饮食) 影响人类宿主的健康。一方面, 肠道微生物群释放出毒素或一些有益的代谢物，分别损害和有益于身体健康。另一方面, 人类遗传通过免疫系统或是营养状态对肠道微生物施加选择性压力，从而实现动态平衡。随着有关肠道菌群的研究的不断深入，我们现在知道一旦肠道菌群失衡，不仅会引起腹泻、营养不良、脱发，还可能导致肥胖、自闭症、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病。
图１. 人类健康受肠道微生物群、宿主和环境相互作用的影响
肠道微生物与人类健康密切相关，孕妇的健康状况尤其牵动人心。妊娠期间伴随着新陈代谢的巨大变化，此阶段易患妊娠糖尿病、高血压等疾病，那么，肠道菌群是如何扮演母亲怀孕过程中 “帮手”或“帮凶”的角色呢？
一项发表于《细胞》杂志的研究着眼于妊娠期间母亲肠道菌群的重塑及其引发的代谢变化（图2）。此研究发现，在妊娠后期（T3时期），孕妇的肠道菌群种类与丰度会发生变化。如果将T１时期和T３时期的孕妇肠道的微生物群转移到到受体鼠中，发现与T１鼠相比，尽管进食量相似，T３鼠炎症加重（促炎症细胞因子如IFN－γ、IL-２、IL－６和TNF－α含量升高），肥胖程度增加，口服葡萄糖耐受量也有所降低。
图2. 孕妇肠道菌群引起代谢变化与菌群移植
如果非妊娠个体出现类似的代谢异常，将会增加患Ⅱ型糖尿病的风险。那么，孕妇出现类似于“得病”的代谢失调究竟是好是坏呢？是否需要药物治疗呢？答案是否定的，相反，这些代谢的变化反而对于妊娠期的母亲极为重要，能够促进能量储存在脂肪组织中，对于胎儿的生长发育能量供应十分有益。文章提出假设，哺乳动物在生殖过程中，会通过“操控”肠道的微生物来实现代谢的变化，帮助母亲孕育新生命。
这个研究提醒我们，在对复杂的个体进行代谢分析时，需要充分结合其身体状态（妊娠与否），还有生活环境（城市或乡村）等因素，实现“私人定制“的精准分析，这样才能准确判断当前的代谢状态对机体的利弊。
我们都知道长相、性格、疾病是可遗传的，那母亲肠道的菌群会不会遗传给下一代呢？孕期“一胖毁两代”的说法是否有科学依据呢？
个体微生物的定植开始于胎儿时期（图3），孕妇肠道菌群作为胎儿时期微生物的可能来源之一，其肠道菌群变化除了会引起孕妇自己代谢的变化之外，还会影响下一代的健康。有调查显示，母亲孕期体重增加越多，婴儿肠道菌群的丰度和多样性会有所降低，孕期肥胖也会增加宝宝患肥胖、糖尿病、自闭症等其他疾病的风险。
图3. 孕妇与胎儿之间菌群的传递以及免疫相互作用
为了研究孕妇的高脂肪饮食引发的肠道微生物的变化导致自闭症的机制，一项研究将怀孕小鼠分为两组（图4），分别饲喂正常食物和高脂食物（致肥胖），在幼鼠出生四周之后测试社交行为，发现高脂饲喂的肥胖小鼠的后代出现自闭症的症状。这样看来，母亲不仅给予了我们生命，还“附赠”了肠道菌！因此，为了不让孩子“输在起跑线”，各位准妈妈要将孕期体重增加控制在合理的范围之内，并且注意饮食的均衡与健康。
图4. 高脂饲养孕鼠导致后代自闭症
既然肠道菌群对人们的健康如此重要，甚至会影响下一代的健康，那么我们就需要深入了解肠道菌群发挥作用的机制，才能让“菌群大军”为我所用。但是由于肠道菌群数量庞大，种类繁多，其相关的代谢物（表1）更是多种多样，作用复杂。
质谱技术结合组学分析不仅能够定量定性的检验种类众多的代谢物，还可以针对某一种或几种代谢物进行更加细致的分析。例如脂类代谢物对于肠道健康具有重要作用，因与疾病表型最接近，所以也更能准确反应健康状态。肥胖一直是我们想解决的难题，因其会增加患多种疾病的风险，在肥胖的人的粪便代谢物中，短链脂肪酸（SCFA），主要有乙酸、丙酸和丁酸三类，会呈现增加趋势，对能量代谢的调控有重要意义。此外，一些氨基酸如酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸，其下游代谢物如苯乙酰谷氨酰胺等含量在自闭症儿童中出现异常。随着研究的深入，越来越多的证据揭示粪便中菌群代谢物与疾病之间的关系，加速了科研成果向医学转换的步伐。
表1. 肠道菌群相关代谢物
相信随着人们对肠道菌群认识的加深，借助于组学技术的肠道菌群相关代谢物分析可能成为体检报告和孕检报告上不可或缺的一项重要指标，相信有益于肠道菌群的药物也会应运而生并不断成熟，以期预防和治愈由肠道菌群失调引发的疾病。
此外，中医史上早有粪便在疾病诊断以及治疗中应用的记载，但是 “以屎入药”经常被嘲笑，纵使中医药的文化渊源可以追溯到秦汉以前，但是中医常被认为是“伪科学”，限制了中医传承与发展，究其原因，就是中医缺乏科学的依据。质谱技术的发展和新兴的“组学”的强强结合，将不断精炼中医千年历史中蕴含的丰富知识，去芜存菁，造福人类。
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